نقش پروژسترون در دیابت حاملگی

آیا پروژسترون مقصر است یا خیر؟

مقاومت به انسولین یکی از تغییرات متابولیکی در دوران بارداری است اما تنها عدۀ معدودی از زنان به علت مقاومت به انسولین به اختلال تحمل گلوکز و یا دیابت مبتلا می شوند.

اکثر زنان باردار قادر به جبران مقاومت به انسولین از طریق افزایش میزان تولید انسولین توسط سلولهای بتای پانکراس هستند.

پروژسترون احتمالاً کلید اصلی ایجاد دیابت بارداری است در مطالعات قبلی بالا بودن میزان پروژسترون و ارتباط آن با تغییرات غلظت گلوکز به طور غیر طبیعی در بارداری بررسی و تأیید گردید.

در مطالعۀ اخیر عدم تحمل گلوکز نزد موشهایی که فاقد رسپتور پروژسترون هستند (بصورت عمدی رسپتورهای پروژسترون در این موشها تخریب می شود) بهبود می یابد.

در این موش ها افزایش ترشح انسولین احتمالاً مرتبط با افزایش تعداد سلولهای بتا در پانکراس است.

بنابراین آیا پروژسترون مانع از ایجاد تطابق طبیعی سلولهای بتای پانکراس در دورۀ حاملگی می گردد؟ در حاملگی وضعیت متابولیسم کربوهیدراتها دچار تغییرات اساسی می شود، از یکسو افزایش تولید قند در کبد و از سوی دیگر کاهش حساسیت بافت ها به انسولین برای جذب قند ،تغییراتی است که در طی بارداری اتفاق می افتد.

هنوز مشخص نشده است که چرا در برخی موارد سلولهای بتا نمی توانند با نیازهای متابولیکی جدید تطابق یابند. آیا این پدیده به دلایل ژنتیکی (به ارث رسیده) است یا رفتار بخصوص از سلولهای بتا است و در مورد مقاومت به انسولین آیا یک هورمون ویژۀ حاملگی است که باعث ایجاد مقاومت به انسولین می شود؟

در تحقیقی که توسط picard و همکارانش در سال 2002 به چاپ رسید، عنوان شد که هورمونهای ویژه ای در دورۀ بارداری بخصوص پروژستروژن ممکن است در کاهش تطابق ترشح انسولین در برابر افزایش نیاز به انسولین در دورۀ بارداری نقش اساسی داشته باشند.

پروژسترون و دیابت حاملگی

وقوع دیابت بارداری غالباً درسه ماهۀ دوم بارداری زمانیکه میزان پروژسترون در خون مادر زیاد می شود، اتفاق می افتد.

قبلاً اثر دیابت زایی(diabetogenic) هورمون پروژسترون در دورۀ بارداری از طریق افزایش مقاومت به انسولین بخصوص در ماهیچه های اسکلتی و بافت چربی از طریق کاهش تولید GLUT 4 یا گلوکز ترانسپورتر 4 به اثبات رسیده است. در طول بارداری رستپورهای (Pgr) در سلولهای جزایر لانگرهانس همچنان ساخته می شوند. اطلاعات متفاوتی در مورد ارتباط مستقیم پروژسترون بر ترشح انسولین و تکثیر سلولهای جزایر لانگرهانس وجود دارد.

در مقالۀ اخیر، picard و همکارانش دریافتند که ارتباط واضحی بین مقدار غلظت قندخون ناشتا و میزان پروژسترون در نوعی موش ماده (C57BL/6 ) وجود دارد بنحوی که هر چه میزان پروژسترون بیشتر (بسته به مرحلۀ بارداری)باشد ،قند خون بالاتر می رود.

تغییرات جزئی در مقدار پروژسترون در محدودۀ فیزیولوژیک در موشهای سالم ماده سبب ایجاد تغییراتی در متابولیسم کربوهیدرات ها می شود.

درموشهای db-db (جهش در ژن رسپتورهای لپتین که باعث غیر فعال شدن این رسپتورها می شود) که مستعد هایپرگلیسمی، چاقی شدید و دیابت هستند افزایش مقدار پروژسترون باعث تسریع ابتلأ آنها به دیابت در سنین پایین تر می شود .

اختلال شدید در کنترل قند تنها در موشهای بالاتر از 9 هفته(سن) دیده می شود و این دقیقاً زمانی است که تکثیر سلولهای بتا برای جبران مقاومت به انسولین باید صورت گیرد. زمانیکه آنتا گونیست رسپتورهای پروژسترون (ممانعت کننده های رسپتور پروژسترون ) به موش ها داده می شد، افزایش پاکسازی قند خون در هر دو نمونۀ موش طبیعی و نوع db/db دیده می شد.

این پاسخ بهتر به قند خون همراه با افزایش میزان انسولین پلاسما نشان دهندۀ اینست که مکانیزم مزبور تنها به افزایش حساسیت به انسولین مربوط نمی شود بلکه به بهبود ترشح انسولین نیز مرتبط است .

از آنجائیکه RU486 ممانعت کنندۀ اختصاصی رسپتورهای پروژسترون نسبت به رسپتورهای سایر استروئیدها بخصوص با رسپتورهای هورمونهای گلوکوکورتیکوئیدی تداخل دارد، نباید تأثیرات ضد کورتیکوئیدی این ماده (Ru486) را نادیده گرفت. زیرا مقدار مادۀ (Ru486) استفاده شده بیش از مقدار لازم برای درمان آنتی کورتیزولیک (anticortisolic therapy) در انسان است و ممانعت گلوکوکورتیکوئید ها خود سبب کاهش قندخون ناشتا می شود.

محققین درصدد استفاده از مهندسی ژنتیک برای انجام واکنشی هستند که بطور طبیعی اتفاق نمی افتد.

Picard و همکارانش متوجۀ کاهش غلظت قند پلاسما در موشهای ماده ای که رسپتورهای پروژسترون در آنها تخریب شده بود (pgr2/2) در مقایسه با انواع طبیعی (وحش wildtype ) شدند. از سوی دیگر این دسته از موشها  (pgr2/2) به استرس هایپرگلیسمی بهتر از موشهای نوع طبیعی پاسخ می دادند و به موازات مشاهدات استفاده از آنتاگونیست رسپتور پروژسترون دریافتند که این کاهش قندخون همراه با افزایش میزان انسولین است که بیشتر با افزایش تعداد سلولهای بتا در پانکراس مرتبط است تا افزایش عملکرد سلولهای بتا. افزایش تعداد سلولهای بتا در پانکراس به علت افزایش سرعت تکثیر سلولهای بتا است نه کاهش مرگ سلولی آپپتوسیز (apoptosis) ،که قبلاً توسط مطالعات کمپانی Brdu به اثبات رسیده بود.بر اساس اطلاعات بدست آمده نقش پروژسترون در هموستازی گلوکز در دورۀ بارداری برای محققین به اثبات رسید.

بنظر می رسد پروژسترون تنظیم کنندۀ اصلی تقسیم سلولهای بتا در پاسخ به مخاطرات متابولیکی نظیر افزایش مقاومت به انسولین است.

نکتۀ اصلی که از این مطالعات استخراج می شود، اینست که دیابت حاملگی درست همانند دیابت نوع 2 (T2DM) در حقیقت یک بیماری دو قسمتی است که نه تنها با افزایش مقاومت به انسولین همراه است بلکه با پاسخ ناکافی سلولهای بتا به افزایش نیاز بدن به انسولین نیز همراه می باشد. نقش پروژسترون در این سناریو نیز احتمالاً دو گانه است یک اثر ممانعتی آن بروی تطابق تکثیر سلولهای بتا و احتمالاً نقش دیگر آن در کاهش حساسیت به انسولین است. دیابت حاملگی علامت هشدار دهنده ای برای ابتلاً به دیابت نوع 2  در مراحل بعدی زندگی است. در زنان افزایش مقاومت به انسولین که با  عوامل دیگری بغیر از هورمونهای بارداری تحریک می شود(مثل چاقی) بهمراه اختلال پاسخ سلولهای بتا به افزایش نیاز متابولیکی به انسولین می تواند باعث اختلال در عملکرد سلولهای بتا و اختلال در تکثیر  این سلولها شده و در آینده آنها را مستعد ابتلأ به دیابت کند.

این تحقیق علاوه بر پروژسترون بر تأثیر سایر عوامل بر دیابت تأکید می کند اینکه چرا سرعت تکثیر سلولهای بتا کاهش می یابد یا بکلی متوقف می گردد و یافتن راههایی که بتوان از آن طرق به تکثیر سلولهای بتای جدید از سلولهای بیش ساز آنها یا به تکثیر سلولهای بتای موجود در پانکراس پرداخت.

همچنین ایده هایی برای تکثیر سلولهای بتا به مقدار زیاد برای جبران مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا به دیابت 2 و همچنین تکثیر سلولهای بتا در محیط آزمایشگاه برای پیوند به مبتلا یان به دیابت نوع 1 بوجود آورده است.

آزمایشات گسترده ای برای بسط نتایج بدست آمده در موش ها بروی انسان در حال انجام است.

منبع